Музыкальное образование Пласидо Доминго получил в национальной консерватории Мехико, куда поступил в возрасте 14 лет. Его дебют на большой сцене состоялся 23 сентября 1959 года в партии Борсы в опере «Риголетто» в Palacio de Bellas Artes Мехико.
С 1968 по 2009 год Пласидо Доминго 42 сезона кряду выступал на сцене Метрополитен-опера. В Метрополитен-опере он выступал чаще, чем на других ведущих площадках мировой оперной сцены, - 21 раз тенор открывал сезоны в Метрополитен-опера, ещё в 1999 году побив рекордное достижение Карузо.
Ежегодный график тенора включал 60-70 выступлений в качестве исполнителя и ещё несколько десятков представлений в качестве дирижёра.
С 2003-го Доминго руководит Оперой Лос-Анджелеса. В 1996–2011 годах он возглавлял Вашингтонскую национальную оперу. Основатель и руководитель знаменитого конкурса Operalia, который проводится ежегодно с 1993-го. В дискографии певца – более сотни записей опер, диски с ариями, дуэтами и программами в стиле кроссовер. Записи Доминго отмечены 12 премиями «Грэмми», двумя наградами «Эмми», тремя премиями «Латиноамериканская Грэмми» и др.
Снялся в фильмах-операх «Мадам Баттерфлай» Жан-Пьера Поннеля (1974), «Кармен» Франческо Рози (1984), «Сельская честь», «Паяцы» (1982), «Травиата» (1983), «Отелло» (1986) Франко Дзеффирелли и др. В 1990-х выступал по всему миру со своими коллегами Лучано Паваротти и Хосе Каррерасом в концертах «Три тенора».
Пласидо Доминго долгие годы сотрудничает с Мариинским театром и Валерием Гергиевым. В 1992-м он впервые выступил на петербургской сцене – в титульной партии в опере «Отелло». Позже пел здесь в операх «Парсифаль», «Набукко», «Симон Бокканегра», «Макбет», «Травиата».
В русском репертуаре Доминго была партия Германа в «Пиковой даме», с которой он дебютировал в Метрополитен-опере в 1999 году под управлением Валерия Гергиева.
В 2012 году 71-летний тенор участвовал более чем в 80 представлениях, включая пение и дирижирование, — в Нью-Йорке, Лос-Анджелесе, Валенсии, Монте-Карло, Мадриде, Берлине, Лиссабоне, Шанхае, Вероне, Лондоне, Киеве, Сантьяго (Чили), Мехико, Цюрихе, Зальцбурге, Новом Орлеане, Севилье, Вене, Бахрейне, Стокгольме, Мальмё, Праге и Акапулько.
За выдающийся вклад в музыкальное искусство Доминго отмечен множеством наград, в числе которых – французский орден Почетного легиона, орден Британской империи, орден Гражданских заслуг Испании, Президентская медаль Свободы (США), орден «За заслуги перед Итальянской Республикой», звания посла доброй воли ЮНЕСКО, почетного доктора Оксфордского, Гарвардского и других университетов, а также консерваторий, каммерзангера Венской государственной оперы и др.